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    開拓藥業(yè)c-Myc抑制劑研究獲《Nature》子刊發(fā)表

                          發(fā)布時(shí)間：2024-03-13 17:10
                          
    
                          （2024年3月13日，蘇州）開拓藥業(yè)有限公司（簡稱“開拓藥業(yè)”，股票代碼：9939.HK），一家專注于潛在同類首創(chuàng)和同類最佳創(chuàng)新藥物研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的生物制藥公司，宣布其與合作伙伴于近日在《Nature》子刊《Nature Communications》（影響因子：16.6）發(fā)表《MYC Induces CDK4/6 Inhibitors Resistance by Promoting pRB1 Degradation》一文。《Nature Communications》為醫(yī)藥領(lǐng)域的頂尖期刊之一，在多個(gè)研究類別中被劃分為Q1分區(qū)，代表著國際領(lǐng)先的研究水平。本研究意味著靶向c-Myc分子膠化合物具有重要的研發(fā)潛力，可為克服CDK4/6抑制劑在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域出現(xiàn)的耐藥問題提供更多的研發(fā)方向。
                          


                           
                          


                          研究要點(diǎn)：
                          


                           
                          


                          文章分析了MYC過表達(dá)誘導(dǎo)CDK4/6抑制劑耐藥的作用機(jī)制，并提出可使用開拓藥業(yè)自主研發(fā)的優(yōu)選分子膠化合物——c-Myc降解劑A80.2HCI，強(qiáng)化CDK4/6抑制劑的治療效果。
                          


                           
                          


                          研究背景：
                          


                           
                          


                          CDK4/6可調(diào)控細(xì)胞周期早期G1階段的進(jìn)展，對于多種實(shí)體瘤的治療具有深遠(yuǎn)影響。CDK4/6抑制劑用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療法已獲得批準(zhǔn)，但除乳腺癌外，其在其他腫瘤的應(yīng)用及其內(nèi)在的耐藥性機(jī)制仍不明確。在現(xiàn)有的機(jī)制研究中，正常RB1功能的喪失被認(rèn)為是CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥的最常見的原因。MYC是最被廣泛研究的致癌蛋白之一，它可以調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過程，并在多種不同類型的癌癥中促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及引發(fā)治療的耐藥。本文主要分析MYC通過促進(jìn)pRB1降解誘導(dǎo)CDK4/6抑制劑耐藥的作用機(jī)制，并提出c-Myc降解劑A80.2HCl，一款由開拓藥業(yè)自主研發(fā)的優(yōu)選分子膠化合物，可強(qiáng)化CDK4/6抑制劑的治療效果。
                          


                           
                          


                          研究主要發(fā)現(xiàn)：
                          


                           
                          


                          --MYC的高表達(dá)可能導(dǎo)致pRB1功能喪失，從而導(dǎo)致CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥。
                          


                           
                          


                          --MYC的高表達(dá)主要通過蛋白酶解途徑降低pRB1的蛋白水平。
                          


                           
                          


                          --E3泛素連接酶KLHL42與pRB1相互作用，誘導(dǎo)pRB1蛋白酶解。
                          


                           
                          


                          --作為MYC轉(zhuǎn)錄因子的作用靶點(diǎn)，KLHL42可介導(dǎo)CDK4/6抑制劑的耐藥。
                          


                           
                          


                          --A80.2HCl是一種降解MYC的分子膠化合物。
                          


                           
                          


                          --A80.2HCl可強(qiáng)化CDK4/6抑制劑的治療效果。
                          


                           
                          


                          研究結(jié)論：
                          


                           
                          


                          MYC的高表達(dá)可通過直接激活E3泛素連接酶KLHL42的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)pRB1的泛素化和降解，導(dǎo)致pRB1蛋白的缺乏，從而誘導(dǎo)CDK4/6抑制劑的耐藥。
                          


                           
                          


                          開拓藥業(yè)自主研發(fā)的MYC抑制劑A80.2HCl，可在納摩爾（nanomolar）的水平降解MYC，恢復(fù)pRB1蛋白的活性，并減輕與MYC高表達(dá)有關(guān)的CDK4/6抑制劑的耐藥性。
                          


                           
                          


                          CDK4/6抑制劑與MYC降解劑A80.2HCl的聯(lián)合應(yīng)用在體外和體內(nèi)研究中均顯示出對腫瘤細(xì)胞殺傷活性的疊加效應(yīng)。
                          


                           
                          


                          閱讀原文：
                          


                           
                          


                          全文載于《Nature Communications》
                          


                           
                          


                          下載鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45796-w
                          

                          
    

                          
 
                          


                              

                          

                          


                          開拓藥業(yè)